1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

試劑：甲醛、乙醇， 乙醛、碳酸銨，丙 醛、異丁醛、乙二醛、2-甲基咪唑、氨水、硫酸銨，咪唑、碳酸氫銨、 醋酸銨、亞硫酸鈉、濃硫酸、氫氧化鈉、鄰苯二甲 酸氫鉀，2-乙基 咪唑、2-異丙基咪唑，百里香酚酞，溴百里香酚藍(lán)。甲醛、乙二醛和氨水的含量由滴定分析確定。 所有的化學(xué)藥品均未經(jīng)過進(jìn)一步的純化。

儀器：氣相色譜儀，電子天平，計(jì)量泵。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟及分析

1.2.1甲醛標(biāo)定 試樣中的甲醛與過量的中性亞硫 酸鈉溶液反應(yīng)，生成氫氧化鈉，以百里香酚酞作指 示劑，用硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定。配制 126 g/L 亞硫酸 鈉溶液，0.5 mol/L 硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，于 250 ml 錐形瓶 中加入 50 ml 亞硫酸鈉溶液及 3 滴百里香酚酞指示 液，用硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液中和至藍(lán)色剛剛消失。稱取 1 g 左右待分析樣品，精確至 0.0001 g，放入上述錐形 瓶中，搖勻，用硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定，藍(lán)色剛剛消失 即為終點(diǎn)。甲醛的含量為

式中，V 為硫酸標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液體積，ml；C 為 硫酸標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液準(zhǔn)確濃度，mol/L；M 為甲醛摩爾 質(zhì)量，M=30.03 g/mol；m 為待分析樣品的質(zhì)量，g。

 1.2.2 乙二醛標(biāo)定 試樣中的乙二醛通過康尼扎羅 反應(yīng)與過量的氫氧化鈉發(fā)生反應(yīng)，再用硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶 液中和反應(yīng)液，測(cè)定出乙二醛含量。配制 0.1 mol/L 和 1.5 mol/L 的氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液，0.5 mol/L 的硫 酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，稱取 1 g 左右待分析樣品置于含有 30 ml 水的錐形瓶中，精確至 0.0001 g，加入 2 滴溴百 里香酚藍(lán)指示劑，用 0.1 mol/L 的氫氧化鈉溶液滴定 至微藍(lán)色，向上述錐形瓶中加入 1.5 mol/L 的氫氧化 鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液 10.00 ml，靜置 15 min，用 0.5 mol/L 的 硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定至藍(lán)色消失。乙二醛的含量為

式中，C1 為 1.5 mol/L 氫氧化鈉溶液的準(zhǔn)確濃 度，mol/L；C2為硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液準(zhǔn)確濃度，mol/L； V1為氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液體積，ml；V2 為硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶 液體積，ml；m 為待分析樣品的質(zhì)量，g。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)流程 圖 1 是基于 Radziszewski 反應(yīng)、 以醋酸銨為氨源的簡單咪唑合成（咪唑、2-甲基咪 唑、2-乙基咪唑、2-異丙基咪唑）的反應(yīng)路線。圖 2 為連續(xù)流微反應(yīng)器系統(tǒng)。以水為溶劑，分別配制成 一定濃度的乙二醛/醛（甲醛/乙醛/丙醛）和氨源（醋 酸銨/碳酸銨/碳酸氫銨/氨水/硫酸銨）水溶液；以乙 醇為溶劑，配制乙二醛/異丁醛溶液。將反應(yīng)溶液以 設(shè)定流量泵送至微反應(yīng)器系統(tǒng)中，計(jì)量泵后端安裝 單向閥以避免反應(yīng)液回流。兩股反應(yīng)流體經(jīng)過一個(gè) T 型不銹鋼三通混合后進(jìn)入延時(shí)管（316L 不銹鋼，內(nèi)徑 0.6 mm），延時(shí)管主體置于恒溫箱中精確控制 反應(yīng)過程溫度，延時(shí)管尾端放置在冰水浴中抑制反 應(yīng)進(jìn)行。延時(shí)管出口連接有背壓閥控制系統(tǒng)，壓力 為 1.7 MPa，以拓寬反應(yīng)溫度操作范圍。實(shí)驗(yàn)過程 中，待系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后開始收集樣品，并將樣品迅 速溶解于乙醇中，咪唑含量由氣相色譜儀的外標(biāo)曲 線法實(shí)現(xiàn)定量分析。

圖 1 簡單咪唑的合成

圖 2 連續(xù)流微反應(yīng)器系統(tǒng)

2 結(jié)果與討論

2.1 停留時(shí)間和反應(yīng)溫度

釜式反應(yīng)器中采用常壓滴加方式經(jīng)由 Radziszewski 反應(yīng)合成咪唑，滴加和保溫時(shí)間長、 過程效率低。溫度升高、增加反應(yīng)速率，因此，在 微反應(yīng)器中通過提高反應(yīng)體系壓力以拓寬反應(yīng)溫度 操作范圍，使咪唑合成過程更高效。圖 3 展示了微反應(yīng)器中咪唑的收率對(duì)反應(yīng)溫度和停留時(shí)間的依賴性，溫度較低時(shí)（<100℃），反應(yīng)速率較慢，延長 停留時(shí)間有利于咪唑收率的顯著增加；溫度較高時(shí) （>140℃），反應(yīng)已經(jīng)接近完成，停留時(shí)間的延長并 不能顯著改善咪唑收率。此外，隨著溫度的升高， 咪唑收率先顯著上升后趨緩，在停留時(shí)間為 159.4 s 時(shí)，咪唑收率隨溫度升高甚至呈現(xiàn)出先升后降趨勢(shì)， 主要是由于反應(yīng)溫度過高將導(dǎo)致副反應(yīng)增加，降低了咪唑收率。

圖3 停留時(shí)間（t）和反應(yīng)溫度（T）對(duì)咪唑收率（Y）的影響 (乙二醛濃度 CG=0.25 mol/L，甲醛/乙二醛摩爾比 MFG =1.4， 醋酸銨/乙二醛摩爾比 MAG =2.0)

2.2 甲醛/乙二醛摩爾比

原料配比也是影響咪唑收率的一個(gè)重要因素， 反應(yīng)體系中主要涉及甲醛/乙二醛摩爾比（MFG）和 醋酸銨/乙二醛摩爾比（MAG）。圖 4 表明了微反應(yīng) 器中甲醛/乙二醛摩爾比對(duì)咪唑收率的影響，當(dāng)甲醛/乙二醛摩爾比從 1.0 增加到 1.4 時(shí)，不同溫度下咪唑 的收率都呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，由于乙二醛具有較高的反 應(yīng)活性，增加甲醛的含量可以減少乙二醛自身縮合 所帶來的消耗；甲醛含量增加可以提高反應(yīng)原料的 濃度，加快反應(yīng)速率，促進(jìn)咪唑收率增加。但當(dāng)甲 醛/乙二醛摩爾比繼續(xù)增大時(shí)，不同溫度下咪唑收率 都呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，這是由于過量甲醛與咪唑以及反應(yīng)過程的中間體相互間發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致咪唑收率降低。

圖 4 甲醛/乙二醛摩爾比對(duì)咪唑收率的影響

2.3 醋酸銨/乙二醛摩爾比

圖 5 表明了醋酸銨/乙二醛摩爾比對(duì)咪唑收率 的影響。反應(yīng)溫度升高，咪唑收率隨著醋酸銨/乙二 醛摩爾比的變化呈現(xiàn)出兩種不同的趨勢(shì)。反應(yīng)溫度 較低（<100℃）時(shí)，咪唑收率隨著醋酸銨/乙二醛摩 爾比的增加呈先升后降趨勢(shì)，由于溫度較低時(shí)，反 應(yīng)速率較慢，反應(yīng)未充分進(jìn)行，醋酸銨/乙二醛摩爾 比增加可以增加反應(yīng)原料醋酸銨濃度，加快反應(yīng)速 率，使得咪唑收率增加；當(dāng)醋酸銨/乙二醛摩爾比繼 續(xù)增加時(shí)，醋酸銨對(duì)于咪唑合成過程中副反應(yīng)（如 咪唑和乙二醛在醋酸銨的存在下生成 2-甲?；?唑）的促進(jìn)作用開始逐步凸顯，導(dǎo)致咪唑收率下降。 反應(yīng)溫度較高（>140℃）時(shí)，咪唑收率呈現(xiàn)明顯的 下降趨勢(shì)，這主要是由于溫度較高時(shí)，反應(yīng)速率較 快，反應(yīng)已經(jīng)接近完成，隨著醋酸銨/乙二醛摩爾比 的增加，咪唑合成過程中的副反應(yīng)速率增加更快， 導(dǎo)致咪唑收率降低。

圖 5 醋酸銨/乙二醛摩爾比對(duì)咪唑收率的影響

2.4 乙二醛濃度

圖 6 表明了微反應(yīng)器中乙二醛濃度對(duì)咪唑收率的影響，隨著反應(yīng)溫度的升高，咪唑收率隨著乙 二醛濃度的變化亦呈現(xiàn)不同趨勢(shì)。溫度較低時(shí) （<100℃），咪唑收率隨乙二醛濃度增加呈上升趨 勢(shì)，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)速率慢，反應(yīng)未充分進(jìn)行， 增加乙二醛濃度可以提高主反應(yīng)速率；溫度較高時(shí) （>120℃），咪唑收率隨乙二醛濃度增加呈下降趨 勢(shì)，由于溫度高，主反應(yīng)速率已經(jīng)較快，增加乙二 醛濃度更易于提高副反應(yīng)速率，導(dǎo)致咪唑收率降低。

圖 6 乙二醛濃度（CG）對(duì)咪唑收率的影響

2.5 氨源

對(duì)于 Radziszewski 反應(yīng)制備咪唑所需要的氨源包括醋酸銨、碳酸氫銨、碳酸銨、硫酸銨、氨水等， 而不同氨源對(duì)咪唑合成的影響尚缺詳細(xì)研究。圖 7 表明了微反應(yīng)器中不同氨源對(duì)咪唑收率的影響，以碳酸氫銨和碳酸銨為氨源，若反應(yīng)溫度較高，反應(yīng) 過程中碳酸氫銨和碳酸銨會(huì)發(fā)生分解，并產(chǎn)生大量 氣泡，導(dǎo)致系統(tǒng)運(yùn)行不穩(wěn)定，這種現(xiàn)象在放大生產(chǎn) 時(shí)尤為明顯；以硫酸銨為氨源，其反應(yīng)速率大大低 于其他氨源，需較高反應(yīng)溫度才能獲得相近的咪 唑收率；而對(duì)于氨水，反應(yīng)溫度較低（80℃）也可 獲得較高的咪唑收率；醋酸銨為氨源，咪唑收率 最高。

圖 7 氨源對(duì)咪唑合成反應(yīng)性能的影響

相比于文獻(xiàn)中所報(bào)道的釜式反應(yīng)器中以硫酸 銨為氨源、85~95℃下反應(yīng) 80 min、咪唑收率為 69 % 的傳統(tǒng)工藝過程而言[28]，連續(xù)流微反應(yīng)器中以硫酸 銨為氨源時(shí)咪唑收率與文獻(xiàn)收率相當(dāng)，但反應(yīng)時(shí)間 顯著縮短，過程效率大幅提高。本文中通過對(duì)咪唑 合成過程工藝參數(shù)的研究，咪唑收率可高達(dá)81.6 %， 顯著高于文獻(xiàn)值，此時(shí)的反應(yīng)條件為：醋酸銨為氨 源、壓力為 1.7 MPa、反應(yīng)溫度為 140℃、乙二醛濃 度為 0.25 mol/L、甲醛/乙二醛摩爾比為 1.4、醋酸銨/ 乙二醛摩爾比為 2.0、停留時(shí)間為 159.4 s。

2.6 微反應(yīng)器應(yīng)用于其他簡單咪唑的制備

除了咪唑外，Radziszewski 反應(yīng)也是制備 2-甲 基咪唑、2-乙基咪唑和 2-異丙基咪唑的重要途徑。 如圖 1 所示，與咪唑的合成反應(yīng)類似，2-甲基咪唑、 2-乙基咪唑和 2-異丙基咪唑的合成可以通過改變反 應(yīng)原料中醛的種類（乙醛/丙醛/異丁醛）來實(shí)現(xiàn)。 圖 8（a）為微反應(yīng)器中合成不同簡單咪唑的收率， 相比于咪唑而言，在微反應(yīng)器中 2-甲基咪唑、2-乙 基咪唑和 2-異丙基咪唑的收率遠(yuǎn)低于咪唑收率；同 時(shí)，2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和 2-異丙基咪唑合成 過程中也發(fā)現(xiàn)有咪唑的生成。如圖 9 所示[29]，咪唑 生成不僅可經(jīng)乙二醛/甲醛/醋酸銨之間的反應(yīng)，也 可在無甲醛條件下生成咪唑，此條件下一分子咪唑 的生成會(huì)消耗兩分子乙二醛。2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和2-異丙基咪唑合成過程中生成的咪唑的含量 如圖 8（b）所示，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率 增加，直接由乙二醛生成的咪唑收率也增加，如 2- 異丙基咪唑合成過程中咪唑的收率在 140℃條件下 高達(dá) 19.5%，這也反映了 2-甲基咪唑、2-乙基咪唑 和 2-異丙基咪唑合成過程收率遠(yuǎn)低于咪唑合成過程收率的原因。此外，圖 9 中咪唑和乙二醛生成 2- 甲?；溥?，2-甲?；溥蚝鸵叶┥?2,2'- 聯(lián)-1H-咪唑都會(huì)導(dǎo)致咪唑合成過程中以乙二醛為基 準(zhǔn)的咪唑收率的降低。

圖 8 微反應(yīng)器 Radziszewski 反應(yīng)合成簡單咪唑的適用性

圖 9 無機(jī)銨溶液中乙二醛反應(yīng)生成咪唑、2-甲?；溥蛞?及 2,2'-聯(lián)-1H-咪唑反應(yīng)

3 結(jié) 論

本文通過構(gòu)建連續(xù)流微反應(yīng)器系統(tǒng)使得 Radziszewski 反應(yīng)制備咪唑的過程在可控狀態(tài)下連 續(xù)進(jìn)行，從而改善了傳統(tǒng)釜式咪唑制備過程。在微反應(yīng)器中考察了停留時(shí)間、反應(yīng)溫度、甲醛/乙二醛 摩爾比、醋酸銨/乙二醛摩爾比、乙二醛濃度以及不 同的氨源對(duì)咪唑收率的影響，優(yōu)化了咪唑合成的工 藝路線。以醋酸銨為氨源、壓力為 1.7 MPa、乙二 醛濃度為 0.25 mol/L、反應(yīng)溫度為 140℃、停留時(shí)間 為 159.4 s、甲醛/乙二醛摩爾比為 1.4、醋酸銨/乙二 醛摩爾比為 2.0 的條件下，咪唑收率可高達(dá) 81.6 %。與傳統(tǒng)工藝過程相比，本工藝大幅縮短了反應(yīng) 時(shí)間，顯著提升了過程效率，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了過程的連 續(xù)化操作。此外，本文也探索了所構(gòu)建的微反應(yīng)器 系統(tǒng)對(duì)于 2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和 2-異丙基咪唑 合成過程的適用性，并對(duì)其合成過程中存在的問題 進(jìn)行了討論。

文獻(xiàn)來源：DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20171290作者：周峰，劉宏臣，王克軍，溫正慧，陳光文

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