目前為止，我們還沒有足夠的技術(shù)構(gòu)建出一個(gè)還原度為100% 的人體模型。不過，相比還原整個(gè)人體的耗時(shí)耗力，科學(xué)家們將精力集中在了另一條路徑，即逆向工程（reverse engineering）上。逆向工程的目標(biāo)是還原目標(biāo)器官關(guān)鍵的部位和功能。這條路徑可以在不損失模型功能的情況下大大縮減實(shí)驗(yàn)成本。比如，如果我們要觀察藥物在腸道中的吸收效率，與其還原一整條腸道（耗時(shí)，復(fù)雜），不如只還原腸道表面負(fù)責(zé)吸收藥物的小腸絨毛結(jié)構(gòu)和表皮細(xì)胞。于是，一種以逆向工程為指導(dǎo)方針的新技術(shù)，“人體芯片”（human-on-a-chip）或稱“器 官芯片”（organ-on-a-chip），就成了時(shí)下最受關(guān)注的新一代藥物篩選測試平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)除了有能力模擬人體目標(biāo)器官的三維微觀環(huán)境之外，還擁有樣本量少、精度高、多功能和自動(dòng)化四大特點(diǎn)。人體芯片之所以擁有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，是因?yàn)樗墙⒃?a title='微流控芯片' target='_blank' href='http://actionenglishlyg.com/yiqi/' class='seolabel'>微流控芯片（micro?uidics）平臺(tái)上的一項(xiàng)技術(shù)。所以在介紹它之前，我們先簡單了解一下微流控芯片這個(gè)平臺(tái)。

微流控芯片平臺(tái)

微流控芯片是一項(xiàng)在微型的管道中操控和處理微量流體（體積通常 以微升計(jì)或更?。┑募夹g(shù)。這項(xiàng)技術(shù)是從微體電子學(xué)（microelectronics）發(fā)展而來的。不同的是，微流控芯片的管道里流的不是電子，而是液體。雖然目前還處在初始研發(fā)階段，但微流控芯片在生物化學(xué)領(lǐng)域所帶來的好處以及未來的潛力已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可和接受。相較傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)，微流控有三個(gè)最大的優(yōu)勢。

小型化

實(shí)驗(yàn)空間的縮?。ㄎ⒚准?jí)以下）不僅可以節(jié)約樣本的使用量和減少廢料，也大大提高了實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和精度。

集成化

像集成電路一樣，設(shè)計(jì)者可以在一塊微流控芯片上添加許多不同的功能板塊，每個(gè)功能板塊之間可以利用管道實(shí)現(xiàn)相互流通，大大減小了設(shè)備的體積。

自動(dòng)化

微流控芯片的操作可以做到全自動(dòng)化，從而降低了人工成本和實(shí)驗(yàn)耗時(shí)。正如集成電路的出現(xiàn)使昂貴且笨重的大型計(jì)算機(jī)的體積變小，并造成人手一臺(tái)筆記本電腦和智能手機(jī)的現(xiàn)象，微流控芯片的出現(xiàn)勢必會(huì)在不久的將來改變傳統(tǒng)生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的模式，讓生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)更加普及化。

人體芯片概念

以微流控芯片為平臺(tái)，人體芯片旨在在人體外模擬人體內(nèi)部環(huán)境。這個(gè)內(nèi)部環(huán)境可以是某一塊組織，某一個(gè)器官，甚至多個(gè)器官的組合（比如整個(gè)人體）。人體芯片的制作方法簡單來說就是先在微流控芯片中搭建一個(gè)目標(biāo)組織或器官的三維模型，然后將人體細(xì)胞培養(yǎng)在模型上。除了擁有微流控芯片技術(shù)的低成本、高效性和可控性等優(yōu)點(diǎn)，人體芯片還可以更準(zhǔn)確地模擬人體內(nèi)微米級(jí)或更小的三維環(huán)境，從而增加了藥物篩選及測試的準(zhǔn)確性和可靠性。

到目前為止，已經(jīng)發(fā)表的不同器官的人體芯片研究成果包括以下 8 種：腸道芯片（gut-on-a-chip）、肺部芯片（lung-on-a-chip）、心臟芯片 （heart-on-a-chip）、血管芯片（vessel-on-a-chip）、腫瘤芯片（tumor-on-achip）、胎盤芯片（placenta-on-a-chip）、人眼芯片（eye-on-a-chip）和人體芯片（human-on-a-chip）。

腸道芯片

口服藥物進(jìn)入人體的第一途徑就是通過腸道的吸收，所以建立一個(gè)人體腸道模型可以為口服藥物的吸收、代謝等研究帶來幫助。傳統(tǒng)的體外培養(yǎng)皿技術(shù)將腸道表皮細(xì)胞培養(yǎng)在一張通透性膜上，從而形成一張二維的細(xì)胞膜將上下兩個(gè)空間隔離，模擬成人體腸道中內(nèi)腔（lumen）和血液（blood）的分界面。利用這個(gè)模型，科學(xué)家可以研究藥物從內(nèi)腔被吸收到血液的效率。然而，實(shí)際人體的腸壁充滿了小腸絨毛和褶皺等三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)還有著大量的微生物菌落。這些特點(diǎn)都會(huì)影響藥物的吸收。

2012 年，美國哈佛大學(xué)Wyss 生物工程學(xué)院的Ingber 實(shí)驗(yàn)室首次 研制了一款腸道芯片。如圖 3–5 所示，研究人員將人體腸道表皮細(xì)胞培養(yǎng)在微流控芯片管道中帶有一定通透性的膜（transwell）上，并在管道兩側(cè)添加了周期性變化的氣壓（cyclicmechanical strain），在通透膜兩側(cè)添加了持續(xù)的水流來還原人體腸道的蠕動(dòng)和食物水分的流動(dòng)。這些物理變化帶來的好處就是還原了表皮細(xì)胞在人體腸道中所受的物理刺激，促使這些細(xì)胞進(jìn)一步分化，形成三維的褶皺和小腸絨毛結(jié)構(gòu)。除此之外，人體腸道中的微生物群落也被證明可以在這個(gè)模型里與腸道表皮細(xì)胞共生。和傳統(tǒng)的培養(yǎng)皿培養(yǎng)技術(shù)相比，這個(gè)模型在表皮細(xì)胞的面積和藥物吸收效率上更接近真實(shí)的人體腸道，在未來的藥物測試中有著巨大的潛力和市場。

肺部芯片

在動(dòng)物體內(nèi)研究肺部組織具有相當(dāng)大的困難，因?yàn)檫@個(gè)器官持續(xù)地受到許多外力的影響，比如呼吸。2010 年，美國哈佛大學(xué)Wyss 生物工程學(xué)院的Ingber 實(shí)驗(yàn)室就首次在芯片中模擬了氣管表皮細(xì)胞的微環(huán)境。其研究人員在一層通透性膜上層培養(yǎng)了一層肺部氣管中的表皮細(xì)胞，在下層則培養(yǎng)了一層血管表皮細(xì)胞。通透膜的上層空間被通入空氣，模擬氣管內(nèi)腔；通透膜的下層則通入液體，模擬人體血液環(huán)境。這個(gè)管道的兩側(cè)還有兩個(gè)管道，可利用氣壓模擬呼吸循環(huán)中肺腑張力和液體壓力的變化。使用這個(gè)肺部芯片，研究人員展示了在氣管缺少表面活性劑的情況下，氣管表皮細(xì)胞受到的影響。

心臟芯片

研發(fā)心血管疾病藥物時(shí)面臨的困難主要來自如何在體外還原心臟微環(huán)境中的三維結(jié)構(gòu)（morphometric）、心肌組織的收縮性 （contractile）和電生理學(xué)（electrophysiological）的特點(diǎn)。2011 年，美國哈佛大學(xué)Wyss生物工程學(xué)院的Parker實(shí)驗(yàn)室研制出一款心臟芯片。其研究人員將心肌細(xì)胞培養(yǎng)在一種有彈性、可變形的薄膜上，形成一種肌肉薄膜（muscular thin ?lm）。每一個(gè)心臟芯片里都裝配了8 片獨(dú)立的肌肉薄膜，研究人員可在一次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)觀測和對(duì)比心肌細(xì)胞在不同的刺激下的反應(yīng)。除了觀測心肌細(xì)胞的收縮，他們還可以觀察到收縮過程中產(chǎn)生的電信號(hào)。值得一提的是，肌肉薄膜可以被制作成不同的三維結(jié)構(gòu)，更好地模擬人體中的環(huán)境。研究者們成功地在芯片上測試了不同濃度腎上腺素對(duì)心臟肌肉細(xì)胞收縮性的影響。

血管芯片

許多心血管疾病發(fā)生前的重要征兆是患者出現(xiàn)高血壓。高血壓在最初的時(shí)候通常只是體內(nèi)某些微小血管中結(jié)構(gòu)和功能的病變。因此，更好地理解血管病變的成因可以增加我們對(duì)心血管疾病的預(yù)防和治療效果。2010 年，多倫多大學(xué)生理學(xué)院的Boltz 實(shí)驗(yàn)室研制了一款基于微流控芯片的動(dòng)脈模型。其研究人員在芯片中搭建了一個(gè)空心的血管支架，然后在支架外側(cè)培養(yǎng)了一層血管表皮細(xì)胞和一層平滑肌肉細(xì)胞。表皮細(xì)胞通過自身分泌的血管收縮因子和血管舒張因子調(diào)節(jié)血管模型的三維形態(tài)。研究人員在血管模型的兩側(cè)還搭建了導(dǎo)管，用于模擬人體中血管周圍環(huán)境與血管的物質(zhì)交換。通過這個(gè)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，不是所有的應(yīng)激反應(yīng)都發(fā)生在整個(gè)血管表面，血管收縮的反應(yīng)就只涉及了血管的某一側(cè)細(xì)胞群。這個(gè)血管芯片實(shí)驗(yàn)平臺(tái)將會(huì)對(duì)心血管疾病藥物的初期研發(fā)階段產(chǎn)生巨大的幫助。

腫瘤芯片

與其他的器官芯片相比，腫瘤芯片的研發(fā)正在以非同尋常的速度發(fā)展。研發(fā)腫瘤芯片的目的在于還原復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境或者模擬腫瘤轉(zhuǎn)移，從而測試抗腫瘤藥物的效果。以微流控芯片為平臺(tái)，腫瘤芯片可以模擬傳統(tǒng)體外模型無法模擬出的腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵因素，包括低含氧量、腫瘤和環(huán)境的互動(dòng)以及營養(yǎng)物質(zhì)的濃度梯度。

2012 年，麻省理工學(xué)院癌癥綜合研究中心的Kamm 實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出一款腫瘤芯片。在這款芯片中，腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞被同時(shí)培養(yǎng)在三維的水凝膠環(huán)境中，從而模擬了腫瘤和血管的互動(dòng)。代表人體免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，則被培養(yǎng)在了血管內(nèi)皮細(xì)胞的另外一側(cè)。利用這個(gè)芯片，研究人員們研究了巨噬細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子（TNF-α）對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)血管的促進(jìn)作用。

胎盤芯片

據(jù)調(diào)查，每年有11% 的孕婦會(huì)面臨早產(chǎn)以及早產(chǎn)帶來的胎盤功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于胎盤這個(gè)人們了解最少的人體器官，許多問題有待研究，譬如物質(zhì)是如何在母體和胎兒之間進(jìn)行交換的。這類問題的研究無法僅僅依靠一個(gè)單一的胎盤器官，而需要一個(gè)母體和胎盤相互連接的系統(tǒng)。

來自賓夕法尼亞大學(xué)生物工程學(xué)院的Huh（許）教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《芯片實(shí)驗(yàn)室》（Lab on a chip）雜志上首次發(fā)表了關(guān)于構(gòu)建這個(gè)系統(tǒng)（胎盤芯片）的研究成果。研究人員將兩個(gè)并行的微流控管道之間用一片通透膜隔開。他們?cè)谀さ囊粋?cè)培養(yǎng)了滋養(yǎng)層細(xì)胞（一種處于胎盤最外層與母體血液交界處的細(xì)胞），在另一側(cè)培養(yǎng)了胎兒血管的表皮細(xì)胞。這兩層細(xì)胞模擬了胎盤隔離帶（placental barrier）這一將母體和胎兒循環(huán)系統(tǒng)隔離的區(qū)域。在胚胎發(fā)育的過程中，胚胎里的細(xì)胞不間斷地發(fā)生著變化。這層胎盤隔離帶也隨著胚胎的發(fā)育逐漸變薄。這個(gè)變薄的過程對(duì)胎兒和母體之間的物質(zhì)交換而言非常重要?，F(xiàn)在，胎盤芯片將首次使我們能夠直接觀測和研究這個(gè)變化的過程，大大促進(jìn)了我們對(duì)早產(chǎn)帶來的胎盤功能障礙的研究以及對(duì)其的治療。

人眼芯片

來自賓夕法尼亞大學(xué)的Huh 實(shí)驗(yàn)組的另一項(xiàng)研究成果是成功地在微流控芯片上模擬了人眼的結(jié)構(gòu)和眨眼的功能。研究人員將人體角膜細(xì)胞培養(yǎng)在一個(gè)3D 打印出的眼球表面弧線形狀的外殼上，以模擬眼球表面的角膜組織和結(jié)膜組織。之后，通過使用微流控芯片和自動(dòng)化系統(tǒng)，研究人員模擬了淚水的分泌和眨眼的過程。這項(xiàng)新的技術(shù)可以用于眼睛相關(guān)的生理和病理研究，例如藥物或者環(huán)境污染對(duì)眼睛的影響。

人體芯片

盡管人體芯片是時(shí)下生物工程界最熱門的話題，但真正在微流控芯片中模擬出“人體”的實(shí)驗(yàn)成果卻不多。大多數(shù)時(shí)候，我們聽到的新聞都是關(guān)于在芯片中模擬出“人體的某一個(gè)器官”的研究成果。近期，來自美國哈佛大學(xué)和英國牛津大學(xué)的科學(xué)家們研制了7 種不同的小型人體器官模型，并將它們連接在了一起，組成了世界上第一個(gè)真正意義上的“人體芯片”。這個(gè)一半是細(xì)胞，一半是芯片，看上去像集成電路的微型人體看起來與人相去甚遠(yuǎn)，不過這并不重要。它的目的在于幫助開發(fā)和檢測新型藥物。

“相較動(dòng)物模型，制藥公司更愿意使用這個(gè)人體芯片?！闭缬梭w芯片公司 CN Bio 的首席執(zhí)行官?，敗に够模‥mma Sceats）博士所說，制藥公司已經(jīng)開始將研究重心從傳統(tǒng)的動(dòng)物模型向新型的體外器官模型或者其他生物技術(shù)上轉(zhuǎn)移了?？茖W(xué)家們的最終目標(biāo)是將人體的肝臟、腸道、心臟、腎臟、大腦、肺部、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)和皮膚用器官芯片的方式連接到一起，組成真正的人體芯片（如圖3–5 所示）。這個(gè)目標(biāo)的最終達(dá)成將在極大程度上提升我們?cè)谏斫】?、疾病預(yù)防和治療藥物等領(lǐng)域的研究水平。

人體芯片示意圖：每個(gè)單塊芯片都模擬一個(gè)器官，最終目標(biāo)是將多個(gè)器官芯片串聯(lián)起來，模擬人體。

人體芯片的未來

人體芯片技術(shù)具有先天優(yōu)勢，因此擁有不可小覷的市場前景。到目前為止，已經(jīng)有多個(gè)基于大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的初創(chuàng)公司成立。其中媒體最關(guān)注的是基于哈佛大學(xué)Wyss 生物工程學(xué)院的Ingber 實(shí)驗(yàn)室，成立于 2013 年的Emulate Bio 公司。Emulate Bio 公司的核心業(yè)務(wù)是通過人體芯片研究疾病、藥物、化學(xué)物質(zhì)和食物對(duì)人體健康的影響。其產(chǎn)品不僅包括肺部芯片、腸道芯片、肝臟芯片和大腦芯片等單個(gè)器官芯片，而且也包括將多個(gè)器官芯片整合到一起形成的模擬人體的系統(tǒng)。值得一提的是，Emulate Bio 公司的未來發(fā)展方向是利用用戶自身的細(xì)胞制造個(gè)人化的人體芯片（you-on-a-chip），從而改變用戶了解和管理自身健康的方式。

人體芯片有著廣闊的發(fā)展和應(yīng)用前景，同時(shí)也面臨著技術(shù)和市場化的挑戰(zhàn)。具體如下。第一，如何利用人體胚胎干細(xì)胞（embryonic cells）或者誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPS cells）建立一個(gè)可以持續(xù)使用的體外模型。第二，在現(xiàn)有的人體模型中，細(xì)胞大多生長在合成材料構(gòu)建的三維模型中。這些合成材料對(duì)細(xì)胞的刺激程度不如人體內(nèi)環(huán)境所帶來的刺激程度，還會(huì)影響細(xì)胞的生長。比如，某些細(xì)胞所需的生長物質(zhì)會(huì)被芯片材料所吸收。因此，如何進(jìn)一步提高芯片材料的生物適應(yīng)性（biocompatibility）也是一大難題。第三，現(xiàn)有的芯片材料雖然適合實(shí)驗(yàn)室里的芯片開發(fā)，卻不適合工廠里的大規(guī)模芯片生產(chǎn)。第四，由于該技術(shù)的全新性，人體芯片的下游數(shù)據(jù)分析還很難做到與現(xiàn)有的生物分析技術(shù)無縫對(duì)接。第五，人體芯片的發(fā)展需要在盡可能還原人體的復(fù)雜度和保持實(shí)際操作的簡便性之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。過低的人體還原度或者過高的操作需求都會(huì)限制人體芯片在市場上的推廣。