精細(xì)化工和制藥行業(yè)中50%的反應(yīng)都可能受益于主要基于微反應(yīng)器技術(shù)的連續(xù)工藝。然而，經(jīng)常存在的一個(gè)固相妨礙了這一技術(shù)作為一個(gè)多用途解決方案的廣泛應(yīng)用。對于小規(guī)模生產(chǎn)，加快研發(fā)進(jìn)度以及避免因擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模而出現(xiàn)問題是采用這一技術(shù)的主要驅(qū)動(dòng)力;另一方面，對于大規(guī)模生產(chǎn)來說，采用這一技術(shù)的主要?jiǎng)恿υ谟谠黾赢a(chǎn)量并確保安全，但是增加的產(chǎn)量收益必須足以平衡用于開發(fā)新技術(shù)所增加的資本支出。

在精細(xì)化工和制藥行業(yè)，生產(chǎn)過程中通常采用間歇或半間歇工藝。在生產(chǎn)活動(dòng)中，通常以生產(chǎn)線方式來操作，加入關(guān)鍵物料并最終得到結(jié)晶產(chǎn)品。這一工藝的基本操作單元是反應(yīng)和再處理步驟。間歇或半間歇工藝相對于連續(xù)工藝具備有兩大主要優(yōu)勢，即靈活性和設(shè)備的多功能性。反應(yīng)釜的靈活性在于它可以輕松調(diào)節(jié)復(fù)雜的反應(yīng)動(dòng)力。在半間歇操作中，加料時(shí)間通常是有速度限制的;而在間歇操作中，這一反應(yīng)時(shí)間可以通過反應(yīng)動(dòng)力來調(diào)整。不同的反應(yīng)界面(如：固-液-氣)，以及各種后續(xù)操作步驟，如蒸餾、液液萃取、結(jié)晶等都可以在同一個(gè)反應(yīng)容器實(shí)現(xiàn)。

基于Lonza Exclusive Synthesis的對22大工藝的分析(見圖1)，產(chǎn)品的生產(chǎn)周期通常持續(xù)4~8周，產(chǎn)量為1.5t/d左右，相對于大規(guī)模化學(xué)工業(yè)來說比較低。一旦生產(chǎn)完成，則需要進(jìn)行嚴(yán)格而精確的清洗程序，以備下一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)(2~3周)。在能夠保證產(chǎn)品高質(zhì)量的情況下，為了優(yōu)化后續(xù)操作步驟，龍沙公司更傾向于無中間再處理步驟的連續(xù)操作。即使在這一情況下，再處理步驟的平均數(shù)依然略高于反應(yīng)單元的數(shù)量(2.7 ：2.1)。反應(yīng)后直接進(jìn)入后續(xù)操作步驟，可以減少副產(chǎn)品生成和再處理步驟的數(shù)量，在選擇的過程中需要格外注意。雖然平均每步77%的收率(通常包括連續(xù)反應(yīng))可以進(jìn)一步提高，但這一過程優(yōu)化始終具有內(nèi)在的限制，只有通過創(chuàng)新技術(shù)，才可能滿足更高的工藝需求以及成本的優(yōu)化。

對于大規(guī)?；瘜W(xué)品生產(chǎn)來說，單一的連續(xù)生產(chǎn)的工廠早已被證明是最經(jīng)濟(jì)的。然而，一些醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)企業(yè)，由于其相對產(chǎn)量較低，并且大部分產(chǎn)品生命周期較短，為了節(jié)約資本投入，一般都采用多功能性工廠。到目前為止，基于連續(xù)工藝技術(shù)的多功能工廠在精細(xì)化工和制藥行業(yè)中占有優(yōu)勢。這種設(shè)備既具備大規(guī)?；ぎa(chǎn)業(yè)連續(xù)生產(chǎn)的效率，又滿足了精細(xì)化工領(lǐng)域所需的設(shè)備靈活性以及多功能性。本文主要研究龍沙現(xiàn)有工藝可以從連續(xù)生產(chǎn)工藝中獲益多少以及連續(xù)性反應(yīng)器的要求。特別說明的是，微反應(yīng)器技術(shù)十分符合相對產(chǎn)量較低的醫(yī)藥行業(yè)的要求。由于各有優(yōu)勢，所以就出現(xiàn)了對連續(xù)生產(chǎn)與間歇生產(chǎn)的成本分析。

1.多功能使應(yīng)用更廣泛

根據(jù)詳細(xì)分析，精細(xì)化工和制藥行業(yè)的反應(yīng)根據(jù)其動(dòng)力學(xué)原理可劃分為3個(gè)等級。其中值得注意的是，目前超過70%的這類反應(yīng)都以半間歇方式操作。反應(yīng)活動(dòng)受控于某種物料的用量，最終造成反應(yīng)釜相對反應(yīng)體積過大，空時(shí)收率較低，而原則上連續(xù)運(yùn)行的反應(yīng)釜會(huì)更適合這類反應(yīng)動(dòng)力。

對這些已證結(jié)果在持續(xù)流程中進(jìn)行了再分析(見圖1)，確立了3種反應(yīng)類型，連續(xù)性生產(chǎn)過程對這些反應(yīng)都起到積極作用。

A型反應(yīng): 非?？欤胨テ?lt;1sec。這種反應(yīng)主要發(fā)生在混合區(qū)，并且受控于混合工藝(微觀混合領(lǐng)域)。其中，流量和混合裝置的形式起著重要作用。并且需要微觀結(jié)構(gòu)組織對當(dāng)?shù)販囟忍荻冗M(jìn)行控制。A型反應(yīng)涉及多種活性物質(zhì)，如：氯、溴、胺及酰氯，并往往在0℃左右形成，有機(jī)反應(yīng)(鋰和格式反應(yīng))也屬于這一類型，通常有對低溫的需求。

B型反應(yīng)：速度快，發(fā)生速度介于1~10sec。它主要由動(dòng)力學(xué)控制，然而，這些反應(yīng)也受益于微結(jié)構(gòu)，使它能更好地對熱流量以及反應(yīng)溫度進(jìn)行控制。常規(guī)的系統(tǒng)，例如：管殼式換熱器，通常由于較少的選擇性而產(chǎn)生高溫度梯度(見圖2)。混合對這類的反應(yīng)并不是很關(guān)鍵，降低壓力會(huì)將可使用停留時(shí)間模塊完成反應(yīng)的可能性也降低。如果能夠保持相同區(qū)域的體積比，將可避免規(guī)?；瘑栴}的出現(xiàn)。

C型反應(yīng)：緩慢反應(yīng)(反應(yīng)時(shí)間>10min)，從動(dòng)力學(xué)上看，這一反應(yīng)比較適合間歇式流程，但連續(xù)性反應(yīng)會(huì)更加安全，并且具有質(zhì)量優(yōu)勢。事實(shí)上，進(jìn)行連續(xù)的熱危險(xiǎn)性反應(yīng)或自催化反應(yīng)可以看做是反應(yīng)體積，因此，潛在的風(fēng)險(xiǎn)被大大降低。流程中需要短期暴露于高溫，同時(shí)壓力會(huì)受益于這種持續(xù)性反應(yīng)，而分批反應(yīng)很難實(shí)現(xiàn)這種效果。在設(shè)備方面，較長的停留時(shí)間模塊是必要的，并且需要常規(guī)技術(shù)，如：靜態(tài)混合器、管殼式換熱器。微反應(yīng)器的使用是基于熱量的突然產(chǎn)生(催化作用)的要求。

圖1 精細(xì)化工/制藥行業(yè)的22種流程的平均特性，其中包括大規(guī)模生產(chǎn)

圖2芳香胺和雙乙烯酮在一個(gè)管式反應(yīng)器中，真實(shí)情況下經(jīng)過乙酰化，并通過電腦模擬得出測量的熱密度，用于停留時(shí)間和轉(zhuǎn)換的功能報(bào)告中。反應(yīng)的半衰期約為1.5sec，所以主要分布在動(dòng)力情況中(B型反應(yīng))，二階反應(yīng)說明了大部分的熱密度都分布在反應(yīng)的初始時(shí)期，在這種情況下，小的傳統(tǒng)管(直徑3㎜)無法提取足夠的建立在流體力學(xué)(Tr)和導(dǎo)熱液之間的熱量和溫度梯度。反應(yīng)初期需要使用微反應(yīng)器，然而一旦最初的熱密度被消耗(99%的轉(zhuǎn)換耗時(shí)154sec)，便可使用常規(guī)的(非微型)停留時(shí)間模塊。以下參數(shù)可用于仿真模擬：傳熱系數(shù)500w/㎡/k，流體熱容量2kJ/kg/k，二階動(dòng)力學(xué)常數(shù)0.363l/mol/s，焓180kJ/mol，雙乙烯酮與胺濃度15%，傳熱流體在25℃恒溫時(shí)，未考慮活化能。

對于A型與B型反應(yīng)來說，需要一個(gè)微反應(yīng)器以實(shí)現(xiàn)有效的連續(xù)生產(chǎn)(至少有較大的絕熱溫升)。實(shí)際上，應(yīng)用微反應(yīng)器的主要?jiǎng)恿χ痪褪瞧漭^強(qiáng)的局部熱發(fā)生，也就是較高的熱密度(單位w/l，瓦特每升，見圖2)。間歇反應(yīng)器中較高的局部熱密度通常會(huì)轉(zhuǎn)化為局部溫度梯度，這將降低選擇性。帶有集成熱交換性能的微反應(yīng)器可以解決此問題。

除反應(yīng)動(dòng)力學(xué)外，需要考慮連續(xù)過程的另一因素是所涉及的不同相態(tài)(固-液-氣)。在研究的反應(yīng)中，高于60%的反應(yīng)中存在固體，作反應(yīng)試劑、催化劑或產(chǎn)品用。根據(jù)龍沙的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)前使用的微反應(yīng)器在處理固體時(shí)效果較差。到目前為止，多用途的微反應(yīng)器還局限于均相反應(yīng)，且在一定程度上局限于氣-液和液-液反應(yīng)。這個(gè)聲明對微反應(yīng)器設(shè)備的廣泛應(yīng)用非常重要。當(dāng)考慮多種相態(tài)并將涉及固體的反應(yīng)排除后，微反應(yīng)器技術(shù)的可候選數(shù)量將顯著減少(見圖1)。因此，與反應(yīng)容器有關(guān)的各種用途仍然是間歇生產(chǎn)的一項(xiàng)重要優(yōu)勢。此項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展趨勢是開發(fā)模塊化的可處理固體的微反應(yīng)器，例如拜耳-埃爾費(fèi)爾德微技術(shù)公司(BTS)開發(fā)的微射流混合器。

總之，在精細(xì)化工和制藥工業(yè)中，本技術(shù)實(shí)現(xiàn)成功應(yīng)用的一個(gè)條件就是微反應(yīng)器的多功能使用。在此領(lǐng)域，不可能為某反應(yīng)開發(fā)特定的反應(yīng)器，這是由于反應(yīng)器的數(shù)量巨大且研究資源受限。如前所述，一個(gè)工具箱式的概念是必要的。對于不同物理化學(xué)特性的反應(yīng)來說，需要開發(fā)一些模塊化的微反應(yīng)器，進(jìn)而根據(jù)反應(yīng)類型在連續(xù)設(shè)備中靈活應(yīng)用。通過為特定反應(yīng)類型開發(fā)合適的設(shè)備，可使生產(chǎn)裝置適應(yīng)化工過程而非使化工過程適應(yīng)生產(chǎn)裝置。當(dāng)前材料科學(xué)與過程儀表的研發(fā)也應(yīng)考慮到連續(xù)過程和微反應(yīng)器技術(shù)廣泛應(yīng)用的有效實(shí)施。

2.提高產(chǎn)率收獲更大效益

當(dāng)特別考慮制藥和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)時(shí)，需要依據(jù)產(chǎn)品的壽命周期區(qū)分不同的情況：

小規(guī)模生產(chǎn)提供臨床前和臨床第一階段(I)的研究：在臨床前和早期臨床研究中，研發(fā)速度是最重要的因素。目前，對3~4步的項(xiàng)目來說，公斤級產(chǎn)品的交付時(shí)間大約為4~6個(gè)月。高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室微反應(yīng)器系統(tǒng)通過高通量實(shí)驗(yàn)可以加快研發(fā)過程。研發(fā)過程是關(guān)系到此階段運(yùn)行費(fèi)用支出最重要的事項(xiàng)，較快的過程開發(fā)可以顯著降低成本，同時(shí)可以加快整體研發(fā)速度。

小批量生產(chǎn)獲得臨床第二和第三階段(II和III)的原料：此階段主要關(guān)注質(zhì)量問題。適合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)裝置的使用可以改善產(chǎn)品質(zhì)量，尤其對A類型反應(yīng)更是如此。此外，基于微反應(yīng)器的連續(xù)小批量生產(chǎn)基本不存在放大問題。在時(shí)間和質(zhì)量方面，利用平行化方法避免放大的優(yōu)點(diǎn)是微反應(yīng)器應(yīng)用的一個(gè)強(qiáng)大動(dòng)力。

最后是產(chǎn)品上市后的商業(yè)化生產(chǎn)：一旦供應(yīng)鏈和質(zhì)量被確定，生產(chǎn)成本便成為主要?jiǎng)恿?。整體來看，商業(yè)化生產(chǎn)是最重要的階段，因?yàn)檫@才是實(shí)現(xiàn)利潤的地方?；谖⒎磻?yīng)器技術(shù)的連續(xù)過程必須有清晰的附加值，來與現(xiàn)階段使用的間歇生產(chǎn)技術(shù)競爭。成本優(yōu)勢可以來自資本支出(CAPEX)的降低以及/或操作成本(OPEX)的減少。下部分將給出兩種支出在大規(guī)模制藥生產(chǎn)上的成本分析。

一個(gè)多用途的間歇過程由多種類型的設(shè)備組成。設(shè)備成本按照降序排列為：過濾干燥器>真空泵>反應(yīng)器>帶曝氣的劑量槍>高位槽>洗滌器。值得注意的是，反應(yīng)器并不是所有設(shè)備中最昂貴的。除了中心帶夾套的容器外，還需要其它設(shè)備部件，如密封攪拌器、加熱和冷卻系統(tǒng)、取樣環(huán)、放料單元以及冷凝器等。不過，即使是設(shè)備加上其余額外成本，如管道、電力、過程控制、工程以及試運(yùn)轉(zhuǎn)，一個(gè)間歇反應(yīng)器也僅占總成本的15 %。

盡管可以想到多用途生產(chǎn)設(shè)備的建造完全依賴于連續(xù)技術(shù)，但步進(jìn)過程仍是目前最符合實(shí)際的。通過用連續(xù)反應(yīng)器(例如微反應(yīng)器)取代某一間歇式反應(yīng)器，同時(shí)保留一個(gè)傳統(tǒng)的間歇設(shè)備，的確可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)過程的整合(見圖3)。根據(jù)這種構(gòu)造，微反應(yīng)器單元(由泵、流量控制、閥等部件構(gòu)成)將不比間歇式反應(yīng)器廉價(jià)。小規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備也有相似的資本支出。

圖3 展示了使用在精細(xì)化工/制藥行業(yè)的綜合微反應(yīng)單元的多功能流

對大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備來說，微反應(yīng)器系統(tǒng)的資本支出甚至可能高于間歇式反應(yīng)器。硬件成本與反應(yīng)器尺寸之間的關(guān)系(見圖4)說明，間歇設(shè)備的放大系數(shù)非常低(n=0.3)，其主要含義是：首先，這說明通過增大反應(yīng)器尺寸獲得的體積和面積與較高的成本增加不相關(guān)聯(lián)，因此，更高空時(shí)產(chǎn)率的分析并不是連續(xù)過程一個(gè)有說服力的論據(jù);其次，這給微反應(yīng)器的數(shù)量增加方法帶來壓力，考慮到技術(shù)的當(dāng)前狀態(tài)，企業(yè)肯定不希望降低放大系數(shù)。

圖4 硬件成本與反應(yīng)器尺寸之間的關(guān)系

在生產(chǎn)活動(dòng)中，原材料成本占整個(gè)操作成本的比例為30%~80%，這取決于產(chǎn)品與API的距離。原材料包括起始材料或中間體、試劑以及溶劑等。中間體的復(fù)雜性和成本與到API的過程相關(guān)。因此，產(chǎn)率和質(zhì)量的改進(jìn)很大程度上影響著生產(chǎn)成本。這是節(jié)省微反應(yīng)器成本的主要潛力，同時(shí)也是主要挑戰(zhàn)。

其余操作成本的典型分布(見圖5)中沒有主導(dǎo)因素，盡管勞動(dòng)力、切換和清潔是最重要的部分?？梢酝ㄟ^提高產(chǎn)量(生產(chǎn)率)來降低人力成本。高度自動(dòng)化的連續(xù)過程不僅可以穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)而減少質(zhì)量控制/質(zhì)量保證需要，還可以減少過程操作需要的人員數(shù)量(減少勞動(dòng)力)。與間歇生產(chǎn)相比，連續(xù)過程的切換和清洗成本是多用設(shè)備的內(nèi)在缺點(diǎn)，不應(yīng)完全不同。當(dāng)然，產(chǎn)率也直接影響著勞動(dòng)力、設(shè)備和廢棄物處理成本。

圖5 精細(xì)化工廠基于競爭分析基礎(chǔ)上的運(yùn)營支出費(fèi)用分布

基于一些專用合成過程，50%的反應(yīng)將從連續(xù)過程中受益。對于大部分這些反應(yīng)(44%)來說，微反應(yīng)器將是首選反應(yīng)設(shè)備。不過，這些反應(yīng)中一大部分不能在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行，這是由于目前可用的設(shè)備不能用來處理固體，至少不能滿足多用設(shè)備需要的靈活性和多功能性。

一個(gè)連續(xù)多用設(shè)備的投資成本與間歇設(shè)備類似甚至更高。顯著降低成本寄希望于產(chǎn)率的改進(jìn)或者人力成本的降低，這依賴于更高的自動(dòng)化水平。另外，微反應(yīng)器技術(shù)可能使一些新的反應(yīng)線路成為可能，例如無溶劑反應(yīng)、危險(xiǎn)反應(yīng)以及特殊反應(yīng)的控制，如氧化和氟化等，盡管這方面的經(jīng)濟(jì)效益很難評估。

微反應(yīng)器會(huì)給精細(xì)化工和制藥行業(yè)生產(chǎn)帶來革命化改變嗎?盡管現(xiàn)在給出一個(gè)確定的答案還為時(shí)過早，但還是可以從本研究獲得兩點(diǎn)結(jié)論：

有必要開發(fā)更加靈活和多功能性的，并可以處理固體的微反應(yīng)器，使其可以廣泛用于多用連續(xù)設(shè)備中;

與間歇生產(chǎn)相比，由于其較高的投資成本，故產(chǎn)率的提高是十分必要的。

文/ Dominique M. Roberge, Laurent Ducry, Nikolaus Bieler, Philippe Cretton, Bertin Zimmermann.

（文章來源：制藥業(yè) 作者：Dominique 科學(xué)網(wǎng)科學(xué)網(wǎng)轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請聯(lián)系刪除）