微反應器一般是指特征尺寸為微米至百微米級的微型反應器，是微化工系統(tǒng)的核心設備之一。與傳統(tǒng)的釜式反應器相比，微反應器在危險或易燃易爆產(chǎn)品的合成過程及快反應過程中體現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。憑借其優(yōu)異的傳熱傳質(zhì)性能，微反應器技術使這些危險化工過程變得更精準、更高效、更安全，具有重要的工業(yè)應用價值，也是化工領域的重點發(fā)展方向之一。本文主要介紹了近年來微反應器技術在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染顏料合成等精細化工領域的進展，重點綜述了在霍夫曼重排、環(huán)加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“強放熱快反應”有機合成方向的研究進展，并展望了其發(fā)展前景。

化學工業(yè)是我國的經(jīng)濟支柱產(chǎn)業(yè)之一，但因為其“高污染、高能耗、高物耗”等問題仍面臨著發(fā)展與污染的矛盾。在實現(xiàn)“碳達峰，碳中和”雙碳目標的大背景下，迫切需要開發(fā)新工藝、新方法、新技術以降低化工過程中的能耗物耗從而實現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展?；み^程強化技術具有節(jié)能環(huán)保、低能耗、集約化的優(yōu)勢，是解決這一問題的重要手段。過程強化包括設備強化和方法強化，典型的強化方式包括設備小型化和過程集約化等。其中，出現(xiàn)于20世紀90年代的微化工技術兼具這兩方面的特點。與傳統(tǒng)化工技術相比，微化工技術利用微尺度下獨特的流動與傳質(zhì)特性，強化傳質(zhì)傳熱性能，提高反應效率和產(chǎn)品質(zhì)量，保證化工過程的安全性，具有廣闊的應用前景。

微反應器技術高效的微尺度混合特性、良好的傳質(zhì)和傳熱性能和本質(zhì)安全的特點決定了其特別適用于因反應速度快或者放熱量大而有危險性的化學反應，如重氮化反應、加氫反應、硝化反應等。因此，對于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染顏料等精細化工領域涉及的霍夫曼重排、環(huán)加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“強放熱快反應”過程，采用微反應連續(xù)化工藝可將反應產(chǎn)生的熱量迅速移除，有效避免局部過熱，減少副反應的發(fā)生，更能夠防止由于熱量積聚而產(chǎn)生飛溫現(xiàn)象，降低反應失控風險，有望實現(xiàn)生產(chǎn)過程的高效、綠色和安全。本文將重點介紹近年來有關上述幾類反應在條件優(yōu)化和過程強化方面的最新研究進展，并展望其發(fā)展前景。

1 霍夫曼重排反應

霍夫曼重排反應于1881年由德國著名化學家Hofmann發(fā)現(xiàn)，該反應通常是指伯酰胺在鹵素和堿作用下發(fā)生重排，經(jīng)異氰酸中間體生成比反應物少一個碳的伯胺的反應。該反應是制備許多醫(yī)藥中間體的關鍵反應，具有重要的研究價值。此外，霍夫曼重排反應也可以用來制備各種氨基功能材料，這些材料在醫(yī)藥、吸附、催化等眾多領域都有廣泛的應用。

目前工業(yè)生產(chǎn)中霍夫曼重排反應的反應設備主要是釜式反應器。采用釜式反應工藝時，考慮到鹵素試劑的高活性和強腐蝕性，通常采用兩段工藝保證反應過程的安全進行。其中,第一階段是低溫反應，目的是將原料伯酰胺通過鹵化反應轉(zhuǎn)化成異氰酸酯中間體。第二階段是高溫反應，是使異氰酸酯中間體轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。工業(yè)生產(chǎn)常用工藝雖然可以獲得較高的產(chǎn)率，但仍存在如下問題。第一，反應耗時長，生產(chǎn)效率低。第一階段的低溫反應過程雖然能有效防止由于鹵素試劑的高活性而帶來的危險，但導致反應時間過長，生產(chǎn)周期大大增加，生產(chǎn)效率不理想。第二，高能耗，高物耗。由于釜式反應器的換熱能力有限，反應過程中需要大量的冷卻水，導致了能耗的提高；長時間低溫反應也會使反應的選擇性降低，副產(chǎn)物增多，產(chǎn)生廢水增加，導致物耗提高。第三，反應的系統(tǒng)穩(wěn)定性差，安全風險高。盡管兩步法工藝流程降低了生產(chǎn)過程的危險性，但反應釜較差的換熱性能仍然導致整個系統(tǒng)的魯棒性差，一旦物料或反應條件出現(xiàn)偏差，極可能導致產(chǎn)品質(zhì)量下降，甚至出現(xiàn)爆炸危險。

微反應器技術可有效解決上述三個問題并展現(xiàn)出高效性和穩(wěn)定性兩大突出優(yōu)勢。微反應器的換熱性能與傳統(tǒng)釜式反應器相比高1~2個數(shù)量級，在換熱方面的顯著優(yōu)勢允許采用一步法工藝完成整個霍夫曼重排過程，減少了反應步驟，縮短了反應周期，具有高效性的優(yōu)勢。其次，微尺度下的連續(xù)流動過程對傳質(zhì)和混合效果有明顯強化，能夠大幅增加工藝的穩(wěn)定性。目前，微反應器技術應用于霍夫曼重排過程已有許多研究進展。如圖1所示，Huang等以環(huán)丙甲酰胺(CPCA)、NaClO和NaOH為原料，連續(xù)高效合成了環(huán)丙胺(CPA)，通過優(yōu)化反應溫度和停留時間，產(chǎn)率可達到95%~96%，反應時間僅需4 min，縮短為釜式工藝的1/30。

圖1 制備環(huán)丙胺的微反應實驗裝置示意圖

加巴噴丁是一種由霍夫曼重排反應合成的常用抗癲癇藥物，其經(jīng)典的合成工藝為低溫取代—高溫重排的兩步法工藝。由于低溫取代過程是強放熱過程，反應溫度往往低于0℃以確保過程的安全性，反應時間較長。Huang等借助微反應器，利用1,1-環(huán)己基二乙酸單酰胺(CDMA)、NaClO和NaOH為原料，合成了抗癲癇藥物加巴噴丁，微反應器結(jié)構(gòu)如圖2所示。他們系統(tǒng)研究了物料濃度、反應溫度和停留時間等關鍵因素對反應過程的影響規(guī)律并對反應條件進行了優(yōu)化，在停留時間為400 s、反應溫度為45℃時，產(chǎn)率可達到97%。該工藝流程利用微反應的強換熱性能保障了高溫下取代反應的安全高效進行，實現(xiàn)了加巴噴丁的高效安全制備。目前也有研究者使用微反應器平臺探索新的鹵化劑在霍夫曼重排反應中的應用，Gambacorta等以三氟異氰尿酸（TCCA）為鹵化劑與水楊酰胺反應連續(xù)合成2-苯并 唑啉酮，當反應溫度為22℃，停留時間為0.5 min時，就可以得到99.5%的轉(zhuǎn)化率和97.6%的主產(chǎn)物收率。TCCA是一種超高反應活性的鹵化劑，一旦反應中出現(xiàn)局部過熱的情況，就會導致烷基段發(fā)生取代副反應，影響選擇性。在這一過程中，微反應器的高效傳熱保障了反應環(huán)境中溫度均勻分布，實現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率和高收率的優(yōu)化結(jié)果。微反應連續(xù)合成新工藝不但可以大大提高霍夫曼重排反應的效率，大幅縮短反應周期，提高安全性和生產(chǎn)效率，同時也可以用于安全高效探索新的反應體系，尤其是高反應活性的反應體系。

圖2 (a) 制備加巴噴丁的微反應實驗裝置示意圖；(b) 合成反應方程；(c) 微通道的內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖

2 環(huán)加成反應

為了實現(xiàn)雙碳目標中碳排放量凈值降低的目標，除了減少CO2的排放量，CO2化學轉(zhuǎn)化制備精細化學品也是重要的研究方向之一。CO2可轉(zhuǎn)化為各種高附加值產(chǎn)品，包括環(huán)狀碳酸酯、 唑烷、甲醇等。其中，利用CO2與環(huán)氧化合物加成由于其100%的原子經(jīng)濟性而成為重要的研究方向之一。其產(chǎn)物環(huán)狀碳酸酯可應用于非質(zhì)子極性溶劑、二次電池電解質(zhì)、合成某些化學品的中間體和聚合物的前體等領域。

環(huán)加成反應具有綠色環(huán)保，產(chǎn)品附加值高的優(yōu)點，然而其反應工藝流程的設計尚存在困難。首先，環(huán)加成反應的控制步驟為CO 2在液相催化劑中（常常為離子液體）的氣-液傳質(zhì)過程，這一過程需要較高的氣體壓力，在傳統(tǒng)釜式反應器中進行緩慢，因此反應效率低，耗時長，且由于壓力過高存在安全隱患。其次，由于離子液體具有高催化活性，一旦在反應器內(nèi)混合不均勻?qū)е戮植窟^熱，進而可能造成環(huán)氧基中間體發(fā)生爆炸，面臨嚴重的安全風險。微反應器作為合成平臺，在環(huán)加成反應過程中有獨特的優(yōu)勢。第一，微反應器內(nèi)的氣-液相間傳質(zhì)速度高出傳統(tǒng)釜式反應設備一個數(shù)量級以上，能夠有效解決反應速度受氣-液傳質(zhì)控制的問題。第二，微反應器優(yōu)異的混合和傳熱性能可及時移走反應熱，避免產(chǎn)生局部過熱的現(xiàn)象，加快反應速度，縮短反應周期。

基于上述優(yōu)點，本課題組采用微反應器技術以綠色無污染的非金屬基離子液體催化劑對環(huán)氧丙烷和CO2的環(huán)加成過程進行了系統(tǒng)的研究，重點優(yōu)化了反應條件并揭示了反應動力學規(guī)律。Wu等以微反應器為反應平臺，以離子液體為催化劑將環(huán)氧丙烷與CO2反應合成碳酸丙烯酯，反應過程和設備示意圖如圖3所示。通過調(diào)控相比、溫度和壓力等反應條件，在僅40 s的停留時間條件下，碳酸丙烯酯收率達到98%以上。而使用類似催化劑的釜式反應工藝中，需要6 h的反應時間才能達到90.7%的產(chǎn)率。此工作證明了微反應器技術可大幅縮短碳酸丙烯酯合成的反應周期，提升反應效率，減少副反應。

圖3 制備碳酸丙烯酯的微反應實驗裝置示意圖

微反應系統(tǒng)也可以用來揭示CO 2環(huán)加成反應的動力學規(guī)律。Wu等利用微反應器平臺對上述反應的動力學規(guī)律進行了系統(tǒng)的研究，揭示了可能的反應機理，并指出該反應速率與環(huán)氧丙烷濃度、CO2相對濃度和催化劑的濃度均為線性關系，得到了表觀動力學方程。此研究結(jié)果可以用來指導微反應器中環(huán)加成反應的反應條件優(yōu)化，反應機理如圖4所示。也有研究者利用微反應器為平臺，探索了新的CO2環(huán)加成反應催化劑的催化效果。Li等合成了一種以納米二氧化硅為載體無鹵素的離子液體催化劑，用微反應器平臺測量了其催化效果并研究了催化動力學。該工作中，微反應器的重要作用是以其高傳質(zhì)性能盡量消除外擴散對于催化效果的影響，測量催化過程的本征動力學。從上述研究工作可以看出，微反應器由于其高傳質(zhì)傳熱性能，對于CO2環(huán)加成一類的氣-液多相反應過程具有良好的適應性，在反應條件優(yōu)化，反應機理探索和新反應過程的設計方面均有獨到的優(yōu)勢。

圖4 由Br催化的CO2環(huán)加成的可能機理

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